脂肪细胞因子信号通路与2型糖尿病的关联研究

关键词:2型糖尿病;脂肪细胞因子信号通路;关联分析;通路分析

Keyword:Type 2 Diabetes Mellitus;Adipocytokine Signaling Pathway;Association Analysis;Pathway Analysis

基本信息
项目名称 脂肪细胞因子信号通路与2型糖尿病的关联研究
资助类别 面上项目 申请代码 H2610 批准号 81273166
研究期限 -- 支持经费 70(万元)
项目负责人 丁元林 负责人职称 教授 依托单位 广东医科大学
项目摘要

中文

脂肪细胞因子水平的改变会引起胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要表征。但目前研究多局限在单个脂肪细胞因子的分子作用机制上,基于通路分析理论将多个脂肪细胞因子作为一个整体,探讨其与2型糖尿病的关联性尚未见报道。通过对2型糖尿病易感基因的功能富集分析,本项目组发现脂肪细胞因子信号通路可能是与2型糖尿病关联较密切、对其罹患风险贡献较大的一条通路。因此,本项目拟1)采用通路分析探讨脂肪细胞因子信号通路与2型糖尿病的关联性,并评价其对2型糖尿病罹患风险的贡献大小;2)通过对脂肪细胞因子信号通路的SNP网络分析,识别枢纽SNP;3)以枢纽SNP为标记,利用DNA测序筛查位于SNP标记所在连锁不平衡区域内的基因功能性突变;4)定位克隆引起胰岛素抵抗的基因变异,并在基因水平上进行功能学验证。本项目发现的胰岛素抵抗特异基因变异,将为进一步研究2型糖尿病的发病机制和寻找可能的药物作用靶点提供理论依据。

英文

The altered levels of adipocytokines may induce insulin resistance, the important feature of type 2 diabetes mellitus. Up to date, most studies focused on single adipocytokines, and there is no report that assesses the association between adipocytokine signaling pathway at large and type 2 diabetes mellitus by a pathway-based approach. By enrichment analysis of the known susceptibility genes, we found that adipocytokine signaling pathway might be strongly associated with type 2 diabetes mellitus, with substantial contuibution to its susceptibility. Therefore, we propose (1) to assess the association of the adipocytokine signaling pathway with type 2 diabetes mellitus by using a pathway-based approach, and to further estimate the risk of this pathway for patients with type 2 diabetes mellitus; (2) to identify hub SNPs by analyzing the SNP network for adipocytokine signaling pathway; (3) by using the hub SNPs as landmarkers, to screen the genetic variations in the region within 1 LD (linkage disequilibrium) block from the hub SNP loci, via DNA direct sequencing; and (4) with positional cloning of the functional loci putatively leading to insulin resistance, to verify their functional involvements at gene level. The specific genetic variations identified by this study will provided the theoretical basis for further revealing the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and identifying potential drug targets.

项目参与人
序号 姓名 职称 单位
1 孔丹莉 副教授 广东医科大学
2 欧阳平 助理研究员 广东医科大学
3 赵祖国 讲师 广东医科大学
4 潘海燕 讲师 广东医科大学
5 祁素芬 硕士生 广东医科大学
6 于海兵 博士生 广东医科大学
7 修良昌 博士生 广东医科大学
8 武革 主任医师 广东医科大学
9 刘正辉 硕士生 广东医科大学
成果
序号 标题 类型 作者
1 MiR-375与2型糖尿病 期刊论文 任寒|王恺|丁元林|何玉清|
2 视黄醇结合蛋白4与2型糖尿病胰岛素抵抗的相关性研究进展 期刊论文 梁碧瑜|何玉清|丁元林|黄汉伟|
3 Association of DRD3, COMT, and SLC6A4 Gene Polymorphisms with Type 2 Diabetes in Southern Chinese: A Hospital-Based Case-Control Study. 期刊论文 Qin, Jiheng|Zhao, Xiaolei|Rao, Shaoqi|Ding, Yuanlin|
4 长链非编码RNA与糖尿病相关性研究进展 期刊论文 孔丹莉|王恺|丁元林|何玉清|
5 游离脂肪酸和铁的组合诱导哺乳动物细胞HPRT突变与线粒体功能障碍(英文) 期刊论文 丁元林|刘正湘|孔丹莉|姚大纯|
6 Current State of Circulating MicroRNAs as Cancer Biomarkers. 期刊论文 Etheridge, Alton|Luo, Yanhong|Ding, Yuanlin|Wang, Kai|
7 脂联素基因多态性与2型糖尿病的关联研究 期刊论文 修良昌 、张杨 、林美华 、欧阳平 、覃继恒 、赵小蕾 、孔丹莉 、饶绍奇|丁元林|
8 脂肪细胞因子基因单核苷酸多态性与2型糖尿病关联性研究进展 期刊论文 饶绍奇|丁元林|修良昌|孔丹莉|
9 孕期营养失衡与子代2型糖尿病发生的表观遗传机制研究进展 期刊论文 许诚楷|王恺|丁元林|何玉清|
10 儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因单核苷酸多态性与2型糖尿病的关联研究 期刊论文 赵小蕾|孔丹莉|饶少奇|丁元林|
11 脂肪细胞因子廋素及其受体与2型糖尿病的相关性研究进展 期刊论文 张杨、修良昌、于海兵、何玉清|丁元林|
12 抵抗素基因多态性与2型糖尿病关联性分析 期刊论文 欧阳平|孔丹莉|饶绍奇|丁元林|
13 Nut consumption in relation to cardiovascular risk and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of prospective studies 期刊论文 Tao Zhang|Baozhen Wang|Yuanling Ding|Bo Xi|
14 Estradiol mediates vasculoprotection via ERRalpha-dependent regulation of lipid and ROS metabolism in the endothelium. 期刊论文 Zhou, Yikai|Liu, Zhengxiang|Ding, Yuanling|Yao, Dachun|
15 Association of miR-146a rs2910164 polymorphism with cardio-cerebrovascular diseases: A systematic review and meta-analysis. 期刊论文 Ren, Han|Ouyang, Ping|Ding, Yuanlin|Wang, Kai|
16 The value of extracellular microRNA in diabetic kidney disease 期刊论文 Argyropoulos, C.|Ding, Y.|Wang, K.|He, Y.|
17 microRNA-146a与2型糖尿病的相关性研究进展 期刊论文 杨杰、王恺、何玉清、孔丹莉|
18 SIRT1-mediated ERb suppression in the endothelium contributes to vascular aging 期刊论文 Xiaodong Huang|Paul Yao|Yuanlin Ding|Zhengxiang Liu|
结题摘要

脂肪细胞因子水平的改变会引起胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要表征。通过对2型糖尿病易感基因的功能富集分析,本项目组发现脂肪细胞因子信号通路可能是与2型糖尿病关联较密切、对其罹患风险贡献较大的一条通路。因此,本项目采用通路分析探讨脂肪细胞因子信号通路与2型糖尿病的关联性,并评价其对2型糖尿病罹患风险的贡献大小;通过对脂肪细胞因子信号通路的SNP网络分析,识别枢纽SNP;以枢纽SNP为标记,利用DNA测序筛查位于SNP标记所在连锁不平衡区域内的基因功能性突变。结果发现:通路中rs2494752、rs3211908、rs2167270、rs16147和rs3753898与2型糖尿病关联;SNP-SNP互作(基因-基因互作)是2型糖尿病遗传结构的组成部分;脂肪细胞因子及受体基因中,rs37774261与2型糖尿病关联,rs2060715、rs2232851与2型糖尿病的关联证据尚不充分,特别是rs2232851与2型糖尿病的关联还需要其他独立样本的验证。脂肪细胞因子及受体基因中的SNP与通路中的SNP存在多对有统计学意义的互作,SNP-SNP互作可以增加患2型糖尿病的风险。TNF、LEP、ADIPOQ等同为脂肪细胞因子,它们可能通过复杂的相互作用引起胰岛素抵抗,进而导致2型糖尿病的发生,这可为2型糖尿病的分子机制研究提供有益的线索。单位点关联分析有统计学意义的SNP组合和遗传算法搜索得到的SNP组合均可提高对2型糖尿病的预测能力,或者说SNP的联合效应可以增加患2型糖尿病的风险。这也再次说明2型糖尿病是多个基因导致的复杂疾病,在进行类似研究时,不仅要考虑单位点的效应,还要考虑多个位点的联合效应。本项目发现的胰岛素抵抗特异基因变异,将为进一步研究2型糖尿病的发病机制和寻找可能的药物作用靶点提供理论依据。